Музыкальную деятельность начал в начале 1980-х годов в г.Омске, сформировав вместе с единомышленниками (наиболее известный из них, являющийся постоянным соратником Летова, Константин Рябинов (Кузя Уо)) рок-группу «Посев», а позднее рок-группу «Гражданская оборона». На заре своей деятельности музыканты «Гражданской обороны» по причине политических гонений со стороны властей были вынуждены записывать свои музыкальные произведения в полуподпольных квартирных условиях.  

В 1987—1989 годах Летовым и его соратниками был записан целый ряд альбомов «Гражданской обороны»: «Красный Альбом», «Хорошо!!», «Мышеловка», «Тоталитаризм», «Некрофилия», «Так закалялась сталь», «Боевой Стимул», «Всё идёт по плану», «Песни радости и счастья», «Война», «Армагеддон Попс», «Здорово и вечно», «Русское поле экспериментов». В те же годы записывались альбомы проекта «Коммунизм» (Егор Летов, Константин Рябинов, Олег Судаков (Манагер), началось сотрудничество Летова и Янки Дягилевой.

Несмотря на полуподпольность существования музыкантов и их т.н. ГрОб-студии, к концу 1980-х и, особенно, в начале 1990-х годов они получили широкую известность в СССР, преимущественно в молодёжных кругах. Песни Летова отличаются мощной энергетикой, живым, простым, энергичным ритмом, нестандартными, подчас шокирующими текстами, своеобразной грубоватой и, вместе с тем, изысканной поэзией. В основе лирики Летова лежит неправильность всего окружающего, и свою позицию он выражает не прямо, а через изображение этой неправильности.

В начале 1990-х годов Летовым – к тому времени прекратившему концертную деятельность «Гражданской обороны» – в рамках психоделического проекта «Егор и опизденевшие» записаны альбомы «Прыг-скок» (1990) и «Сто лет одиночества» (1992), являющиеся одними из наиболее популярных и любимых в народе его альбомов. В 1994 году Летов становится одним из лидеров национал-коммунистического рок-движения «Русский прорыв», ведёт активную гастрольную деятельность. В 1994-1998 годах Егор Летов поддерживал Национал-большевистскую партию и имел партбилет с № 4.

В 1995—1996 годах Летов записывает ещё два альбома «Солнцеворот» и «Невыносимая лёгкость бытия». Его группа вновь называется «Гражданская оборона». Музыка в этих альбомах становится более отточенной, «гранёной», тексты теряют излишнюю грубость, становясь более поэтичными, каждая песня напоминает гимн, приобретая вместе с тем психоделичность. Оба альбома были выпущены в 1997 году.  

В феврале 2004 года Летов официально открестился от любых, в том числе националистических, политических сил. До последних лет интерес к творчеству Егора Летова ослабевал, пока в 2004-2005 годах не вышли 2 новых альбома группы «Долгая Счастливая Жизнь» и «Реанимация», в которых были собраны все песни, написанные с выхода альбомов «Солнцеворот» и «Невыносимая лёгкость бытия» в середине 1990-х. В мае 2007 года вышел альбом «Зачем снятся сны», впоследствии названный Егором лучшим и, возможно, последним альбомом группы.

Последний концерт «Гражданской Обороны» состоялся 9 февраля 2008 года в Екатеринбурге. Известно, что концерт снимался местной телекомпанией.   Егор Летов скончался в возрасте 43 лет, 19 февраля 2008 года у себя дома в Омске, около 16 часов по местному времени. Он был похоронен 21 февраля 2008 года на Старо-Восточном кладбище города Омска, рядом с могилой его матери. На могиле был установлен деревянный крест. Перед похоронами состоялась церемония прощания, на которой присутствовали несколько тысяч человек, в том числе приехавшие из Москвы, Санкт-Петербурга и других городов России.